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大数据研究终结银屑病与骨质疏松关系的争论,为临床指南提供了新证据

基因姑娘GeneGirl 2020-08-01

Video Abstract published accompanying with the paper:


北京时间8月1日,《风湿病年鉴》(Annals of the Rheumatic Diseases)(IF=16.102)在线发表了题为“Systemic evaluation of the relationship between psoriasis, psoriatic arthritis and osteoporosis: observational and mendelian randomization study”的研究文章,该研究阐明了银屑病及银屑病性关节炎与骨质疏松间的关系。西湖大学作为此研究工作的独立通讯单位,通讯作者是西湖大学生命科学学院PI郑厚峰,郑厚峰也是浙江省数理医学学会生物医学大数据专委会主任委员。此研究由郑厚峰领衔的“疾病与群体遗传信息实验室 Diseases & Population Geninfo Lab (DaP)”完成,论文第一作者是2018级博士研究生夏江威。西湖大学超算中心为项目提供技术帮助。参与单位包括密西根大学,浙二医院,滨州医学院和江西医学高等专科学校等。



为什么做皮肤病与骨质疏松关系的研究呢?郑厚峰曾经是一位皮肤科医生,在医学博士期间的研究课题就是围绕银屑病的遗传学研究,在加拿大McGill University做博士后期间,郑厚峰转为做骨代谢相关性状的遗传学研究,所以对两个疾病都比较了解。银屑病是一种常见的自身免疫性皮肤病,俗称牛皮癣,在欧洲人群的发病率是2.5%,亚洲人群发病率是0.1%-0.5%,其中最严重的并发症是银屑病性关节炎。尽管以前也有很多研究关注银屑病跟骨质疏松间的关系,但是由于受到潜在的混杂因素影响,或者无法完整收集到足够多数据,很多研究往往获得不一致结果,导致目前对银屑病是否能够导致骨质疏松依旧存在着争议。2017年《英国皮肤病学杂志》(British Journal of Dermatology)发表评论文章“Psoriasis and osteoporosis: the debate continues”。如何确定银屑病跟骨质疏松间是否存在归因关系吸引了越来越多研究者的注意,也是临床上的一个重要问题。所以郑厚峰团队在大数据的基础上,更加全面的分析了两者的相互关系,并且得出了可靠的结论,为临床指南提供了新证据。


大数据研究终结银屑病与骨质疏松关系的争论,为临床指南提供了新证据


此研究纳入英国大型样本数据库(UK Biobank,https://www.ukbiobank.ac.uk/)的432,513例样本数据进行横断面观察性研究,在这个样本量下,有足够大的统计学把握度(Statistical power)来研究暴露(Exposure)和结局(Outcome)的关系。


大数据研究终结银屑病与骨质疏松关系的争论,为临床指南提供了新证据


本项研究同时应用孟德尔随机化方法(Mendelian randomization,MR)系统的评价银屑病及银屑病性关节炎是否与骨密度及骨折间存在归因关系。孟德尔随机化方法是一种应用遗传学数据来进行流行病学研究的方法。本研究利用GEFOS Consortium(骨质疏松遗传学研究国际协作组织,http://www.gefos.org/)的大样本全基因组关联分析(Genome wide association study,GWAS)数据验证两者的归因关系。下图是MR分析方法的必须遵循的三个原则。


大数据研究终结银屑病与骨质疏松关系的争论,为临床指南提供了新证据


研究发现,银屑病性关节炎(Psoriatic arthritis)患者与对照组相比,骨量明显减少,但是这个关联关系并不是由遗传因素决定的,也就是不具有归因关系。推测可能是继发导致骨质疏松(例如通过服用药物或者缺乏锻炼),所以,纳入银屑病性关节炎患者服用药物情况和体育锻炼的因素,通过中介分析(Mediation analysis)方法,发现银屑病性关节炎对于降低骨密度的风险效应有63%是通过服用药物(甲氨蝶呤,环孢素)间接介导的,而体育锻炼的中介作用为8%。基于非归因假设,非关节炎型银屑病患者,因为没有继发效应,并不是骨质减少或骨质疏松潜在的风险因素。


大数据研究终结银屑病与骨质疏松关系的争论,为临床指南提供了新证据


另外,本项研究还发现,男性银屑病性关节炎患者与对照组相比,低骨量特征的显著性高于女性。可能的原因是纳入研究的女性大部分为绝经后的女性,缺乏雌激素可能相比银屑病性关节炎对骨密度的影响更大。


所以,银屑病(包括关节炎型)与骨质疏松之间没有归因关系(Causal relationship),但是银屑病性关节炎做为一种重型的银屑病,它的临床治疗会适用甲氨蝶呤或环孢素等可能影响骨重建的药物,从而导致骨质疏松的发生。以前的观察性研究结果相互不能验证,有可能的原因有:(1)纳入的银屑病患者没有分疾病亚型,比如银屑病性关节炎患者没有单独分析,(2)纳入的疾病混杂因素没有包括药物治疗情况。


本研究的临床意义:建议银屑病性关节炎患者(特别是接受甲氨蝶呤或环孢素治疗的患者)应定期筛查骨量降低和骨质疏松的风险,并应提供适当的健康管理,以降低骨折风险。


资助信息:

该研究获得国家海外高层次人才引进计划(青年项目),国家自然科学基金面上项目(81871831),和浙江省自然科学基金杰出青年项目(LR17H070001)支持,和西湖大学人才引进专项经费支持。


全文信息(请点击阅读原文):

Xia J, Xie SY, Liu KQ, Xu L, Zhao PP, Gai SR, Guan PL, Zhao JQ, Zhu YP, Tsoi LC, Stuart PE, Nair RP, Yang HQ, Liao YT,  Mao K, Qiu MC, Ying ZM, Hu B, Yang ZH, Bai WY, Zhu XW, Cong PK, Elder JT, Ye ZM, Wang B, Zheng HF*. Systemic evaluation of the relationship between psoriasis, psoriatic arthritis and osteoporosis: observational and mendelian randomization study. Annals of the Rheumatic Diseases (2020). http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217892


《风湿病年鉴》(Annals of the Rheumatic Diseases)是《英国医学杂志》(British Medical Journal)子刊,于1939年创办,至今有81年历史,是风湿病领域最顶尖期刊。


课题组简介:

“疾病与群体遗传信息实验室 Diseases & Population Geninfo Lab (DaP)”主要是利用生物信息学手段对遗传学大数据进行分析,研究骨健康相关疾病的遗传机制和环境影响因素。现有团队包括博士后,博士研究生,和访问学者等十多名成员。课题组长郑厚峰,医学博士,博士生导师。中组部青年“国家特聘专家”,浙江省数理医学学会生物医学大数据专委会主任委员,中国医疗保健国际交流促进会骨质疏松分会常务委员。先后在Nature、Nature Genetics、BMJ和Annals of the Rheumatic Diseases等SCI杂志发表第一作者和通讯作者论文33篇。



课题组一直致力于复杂疾病易感基因的遗传学研究。

1)复杂疾病与性状遗传学研究:青春期骨密度的影响因素与易感基因;维生素D与复杂疾病的相关性研究;肥胖的影响因素与易感基因;骨质疏松与骨折的影响因素与易感基因。

2)群体遗传学研究:主要研究中国人单体型研究,人群遗传结构和汉族人姓氏研究。

3)肠道微生物与复杂疾病:骨质疏松,代谢综合征的肠道微生物表现。


招聘信息:

长期招聘博士后,有遗传统计和生物信息背景者,或者有骨代谢疾病功能实验经验者优先。也欢迎有此背景的本科生和硕士生报考博士研究生。



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