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遗传病|基因检测数据分析流程及思路概要说明

北京金准基因 2018-03-01

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遗传病|基因检测数据分析流程及思路概要说明

 前言:在基因检测技术用于辅助临床诊断时,临床大夫拿到的,往往只是一纸报告,报告上的变异位点信息与临床思路吻合还好,当出现疑问的时候,往往需要双方积极沟通,互相理解对方的逻辑,而这个任务,还任重而道远。

今天,我们就简要的阐述一下,针对遗传病,对于基因检测的数据分析的大体思路。【当然,限于篇幅以及传播的局限性,这里只能说大体,因为根据我们的实际分析经验,再通用的思路,总会有被特殊病例“打脸”的时候,因此,我们一再强调,对于临床送检病例,可以有针对性的做一些临床符合/不符合的阶段性回顾和深度沟通,这样才是不断进步,甚至有新发现的源泉。】


01

主题:基因检测(通过二代测序技术为主,多种技术补充)

用于临床遗传病辅助诊断的挑战是什么?

遗传病|基因检测数据分析流程及思路概要说明

图:示意临床遗传病辅助诊断中的几个环节:
1、临床信息采集

2、方案选择

3、测序数据获取

4、分析致病变异(本篇讨论重点)

5、后续沟通讨论



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终极命题:如何从海量的突变中找出真正致病的突变

02

四大思路分析位点致病性

(由于细节内容非常多,此处仅做思路概述)



1、遗传模式符合否?

2、家系验证符合否?

3、临床表型符合否

4、突变致病性符合否?

【更具体化:遵循ACMG指南分级原则/文献报道过/恶性突变/人群频率:低频/保守性强……】

03

四大思路细节阐述


1、遗传模式符合否?(本文仅举AR,AD遗传模式,还有其他遗传模式未一一列举)

举例1:一个常染色体显性遗传病基因(Aa致病、杂合),则符合遗传模式,如下所示:

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图:基因检测报告报道某患者VCP基因杂合突变

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图:VCP基因遗传模式为常染色体显性遗传(AD)

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图:常染色体显性遗传(AD)家系示意图

举例2:一个常染色体隐性遗传病基因(aa致病、纯合/复合杂合),则符合遗传模式,如下所示:

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图:基因检测报告报道某患者DYSF基因纯合和复合杂合突变

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图:DYSF基因遗传模式为常染色体隐性遗传(AR)

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图:常染色体隐性遗传(AR)家系示意图


2、文献报道否?(文献证据只是分析根据之一,有时受限于当时年代研究手段有限或其他原因,文献也可能有误,并非文献报道过就能给出绝对结论)

文献报道否常规依据:几大突变致病性数据库(其中,HGMD在线版为免费使用,但更新会滞后1~2年,商业付费版时效性更佳。)

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3、正常人群频率?★(参考时需注意 1、个体数目 2、人群组成:亚洲人群占比 3、测序深度 4、疾病的发病模式,如AR:1%;AD:0.04%

常规依据:几大人群频率数据库,举例:

1、  1K genome database

In 2012, the sequencing of 1092 genomeswas announced in a Nature publication.

2、  ExAC database

The data set provided on this websitespans 60,706 unrelated individuals sequenced as part of variousdisease-specific and population genetic studies. 

3、  ESP6500 database

The current version dataset iscomprised of a set of 2203 African-Americans and 4300 European-Americansunrelated individuals, totaling 6503 samples (13,006 chromosomes)

4、  GnomAD

5、  In-house database



4、保守性?(保守性预测软件算法各异,不能作为唯一评判标准,有的疾病同义突变同样致病)

常规依据:保守性预测主流软件PolyPhen,SIFT, CADD, PhyloP等,推荐综合性预测软件:Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org

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图:通过预测软件得出的保守性预测示意


5、ACMG指南的评级精神?(ACMG主要用处在于大体思路指导,具体案例还需具体分析,有时有新的证据出现时,其评级可上调或下调)

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图:ACMG指南截图

5.1 ACMG评级指南主要脉络梳理

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5.2 ACMG评级规则简要说明

下图第二列与第三列: and关系,需同时满足

同一列:or关系

满足至少一行,即可归类

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图:分类与证据关系图示

5.3 

ACMG致病性(Pathogenic)/良性(Benign)/其他居中……证据概要说明


遗传病|基因检测数据分析流程及思路概要说明图:致病性(Pathogenic)

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图:良性(Benign)


6、临床表型符合否?


6.1临床表型的难点

a 临床信息不规范(如家族史、已有检查不填写等,异常数值只写数值,却不写单位,升高倍率写成升高后数值等等)

b临床异质性

c迟发型表型

e临床信息不完整

f表型不完全外显

g疾病数目繁多


6.2能辅助临床表型匹配的工具

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图:临床表型匹配的流程示意


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图:能辅助临床表型匹配的各类工具:Phenomizer/PhenoTips等(参见HPO网站:http://human-phenotype-ontology.github.io/ )

其中,可通过词条树状结构引导临床输入(中文)的设计,为金准基因开发的明鉴特有


End 感谢阅读


往期精彩:

                  

                  

                 

                

                  

                 

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