罕见病Gitelman 综合征诊疗规范
一、诊疗规范
（一）概述
Gitelman 综合征（Gitelman syndrome，GS；OMIM 263800）是一种由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白（NCC）功能障碍所致的常染色体隐性遗传病。1966 年由美国医生 Gitelman 首先报道了该病，但直至 1996 年其致病基因 SLC12A3 才得以明确。主要临床特点为肾性失钾导致的低钾血症、代谢性碱中毒，常伴有低血镁、低尿钙和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）活化，血压正常或偏低。
( 二 ) 病因和流行病学
Gitelman 综合征是由编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯协同转运体（NCC）的 SLC12A3 基因突变所致。生理情况下，通道蛋白 NCC 位于肾脏远曲小管上皮细胞的管腔侧，参与肾小球滤过液中 5％～ 10％氯离子和钠离子的重吸收，是机体维持水、电解质平衡的一道重要防线。当基因突变导致 NCC 结构和（或）功能障碍时，氯离子和钠离子从远端肾小管重吸收减少，肾脏重吸收水减少，继发性 RAAS 活化、肾性失钾和钙重吸收减少。目前在 Gitelman 综合征患者中已发现近 500 种 SLC12A3 基因突变（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=SLC12A3）。此外，编码氯离子通道 ClC-Kb 的 CLCNKB 基因突变（Batter 综合征Ⅲ型）和编码肝转录因子 1 -β（HNF1-β）的 HNF1B 基因突变也可产生类似临床表现。
Gitelman 综合征是最常见的遗传性肾小管疾病之一，患病率约为 1/40 000 ～ 1/4000，亚洲人群中可能更高。由于该病易被漏诊或误诊，很难确定一般人群中该病的真实患病率，目前没有观察到男性和女性发病率的显著差异。
( 三 ) 临床表现
Gitelman 综合征常于青少年或成年早期起病。临床表现主要与低血钾和低血镁相关，轻型患者可无症状或表现为轻度乏力和纳差；严重患者会出现四肢抽搐、软瘫、痛性痉挛、晕厥和横纹肌溶解继发急性肾损伤，甚至因为严重室性心律失常导致心脏骤停。目前认为，Gitelman 综合征临床表现的异质性不仅与基因突变类型和修饰基因相关，还与患者性别和饮食习惯等环境因素相关。常见临床表现如下。
1. 全身症状疲乏、口渴、多饮、嗜盐。
2. 神经 - 肌肉系统肌无力、痛性痉挛、抽搐、惊厥发作、肢体麻木、感觉异常、横纹肌溶解、瘫痪、头晕、眩晕、共济失调和假性脑瘤等。
3. 心血管系统心悸、晕厥、血压正常或偏低和室性心律失常等。
4. 消化系统便秘、呕吐等。
5. 泌尿系统多尿、夜尿增多、遗尿、蛋白尿和肾功能不全。
6. 骨关节系统关节痛、痛性痉挛（软骨钙质沉着症）。
7. 内分泌和生长发育生长迟缓、青春期延迟；长期低钾和低镁的患者糖尿病或者糖耐量减低的比例并不少见。
8. 眼部症状少数患者会出现视物模糊和巩膜脉络膜钙化。
Gitelman 综合征患者蛋白尿和肾功能损害的原因主要与长期低血钾相关，后者可导致肾小管间质损伤和囊肿形成，蛋白尿以小管来源为主；其次因 RAAS 长期激活，可能直接或间接导致肾小球节段硬化，极少数病例合并有其他肾小球疾病，如 IgA 肾病，C1q 肾病等，但其与 Gi telman 综合征之间的相关性并不明确。
( 四 ) 辅助检查
1. 血清（浆）学检测钾（K）、镁（Mg）、钙（Ca）、磷（P）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血气、立位肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮水平、血糖或糖耐量检查。
2. 尿液检测：尿常规、24 小时尿蛋白定量、24 小时尿钾、钠、氯、镁、钙、磷、尿酸和肌酐；其中血钾小于 3.5mmol/L 时，24 小时尿钾大于 25mmol 可符合肾性失钾。
3. 心电图评估 QT 间期是否延长，是否合并心律失常等表现。
4. 肾脏超声肾脏形态多正常，长期低钾患者可出现肾囊肿，可用于排除其他因为肾脏结构异常导致的肾性失钾。
5. 氢氯噻嗪试验通过小剂量氢氯噻嗪（50mg）直接阻断 NCC，观察使用前后氯离子排泄分数的变化程度（△ FECl），与正常对照进行比较，评估 NCC 功能。中国人群中△ FECl ＜ 2. 86％时诊断 Gitelman 综合征的灵敏度和特异度分别为 95.7％和 95.8％。目前临床采用改良的氢氯噻嗪试验较为安全且简便易行，成本低，但对于怀疑 Batter 综合征的患者，需注意监测血钾进一步降低的风险。
6. 基因检测是诊断 Gitelman 综合征的金标准。检测到 SLC12A3 纯合突变或复合杂合突变可确诊，单杂合突变的患者需结合临床，新发现的突变需要体外功能试验确定突变的致病性。
( 五 ) 诊断
1. 慢性肾性失钾导致的低钾血症，伴有代谢性碱中毒，血浆肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统活化（立位），但血压正常或偏低的患者，应考虑失盐性肾病。
2. 如同时合并低血镁（＜ 0.7mmol/L）或低尿钙（成人尿钙肌酐比＜ 0.2mmol/mmol）应高度怀疑 NCC 功能障碍。进一步的氯离子清除试验（氢氯噻嗪试验）有助于定位 NCC 功能障碍，并能初步判断损害程度。需要注意的是，即使血镁正常或者尿钙不低，并不能除外 Gitelman 综合征。
3. 需要除外长期服用氢氯噻嗪类利尿剂或缓泻剂，其他因为药物、免疫病（如干燥综合征）或者单克隆免疫球蛋白病等导致的远端小管功能障碍。
4. 确诊需要基因诊断。
( 六 ) 鉴别诊断
Gitelman 综合征主要与以下两类疾病鉴别：
1. 其他原因的低钾血症 首先需要根据病史和 24 小时尿钾与血钾水平比较，确定是否肾性失钾。然后检测尿氯水平，如尿氯排泄水平不高 ( ＜ 20mmol/L) 则需警惕呕吐、腹泻等情况，反之则考虑存在肾性失氯；合并高血压应警惕原发性／继发性醛固酮增多症，库欣综合征；如合并代谢性酸中毒要警惕肾小管酸中毒。其次除外其他药物（特别是利尿剂和中药）、免疫病和浆细胞病所继发的肾性失钾，可以通过相应的检查帮助鉴别。
2. 其他失盐性肾病 如 Batter 综合征 经典 Batter 综合征（Batter 综合征Ⅲ型）由编码氯离子通道 ClC-Kb 的 CLCNKB 基因突变所致，其起病相对较早（3 岁以前），低钾程度更重，更易出现生长迟缓、多尿，患者血镁水平多正常，尿钙水平正常或偏高。患者对氢氯噻嗪试验有反应，说明 NCC 功能正常；但呋塞米试验没有反应，有助于临床鉴别。基因检测有助于确诊。
( 七 ) 治疗
Gitelman 综合征以对症治疗、电解质替代治疗为主，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。总体治疗原则如下：
1. 替代治疗推荐高盐饮食，进食富含钾、镁的食物，口服氯化钾、门冬氨酸钾镁、硫酸镁和氯化镁等药物，紧急或严重情况下可静脉输注钾盐和镁盐。2017 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）专家争议共识建议血钾和血镁治疗目标分别为 3.0mmol/L 和 0.6mmol/L。
2. 其他治疗保钾利尿剂（如螺内酯、依普利酮）、肾素 - 血管紧张素系统抑制剂（低血压时慎用）抑制 RAAS 活化，前列腺素合成酶抑制剂（吲哚美辛等）有助于减少补钾药物的剂量，改善低钾相关症状。但需注意监测相关药物副作用。
3. 患者管理和宣教强调个体化的疾病管理，培养和加强患者自我监测症状体征，按时使用药物、适时就医、规律随诊，并需要重视患者的心理健康。
4. 特殊情况 对于妊娠期、围手术期及合并其他疾病的 Gitelman 综合征患者，应加强监测并积极随访，及时调整药物，避免病情加重及严重并发症。
( 八 ) Gitelman 综合征的诊疗流程
Gitelman 综合征的诊断可参考以下流程：
缩写：GS.Gitelman 综合征；BS.Bartter 综合征
诊断过程面对低钾血症可参考以下流程：
二、质控指标
1. 年诊断患者人数。
2. 未经基因检测诊断的患者比例。
3. 经基因检测确诊的患者比例。
4. 进行科内、多学科或院外等多种形式会诊的患者比例。
5. 年收治患者人数。
6. 转至上极或牵头医院的患者比例。
7. 接受外院转诊患者比例。
8. 进行规律治疗随访的患者比例。
9. 将确诊患者相关信息录入登记系统并及时更新、维护信息的患者比例。
10. 病情严重患者重症监护病房住院天数。
11. 死亡患者的人数及发生率。
12. 年平均住院日。
13. 均次住院费用。
三、转诊标准
（一）适合在上级医院或牵头医院诊治或符合上转条件的患者：
1. 怀疑该病但无条件在当地开展相关诊治工作的患者。
2. 病情较重当地治疗效果不佳的患者。
（二）适合在基层医院诊治或符合下转条件的患者：
1. 诊断明确、在当地有治疗及随访条件的患者。
2. 病情相对稳定、交通不便的患者。
转载自重庆市罕见病诊疗规范。