基于污垢补偿的支持向量机连续监测人血清中丙泊酚的浓度
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连续药物浓度监测（Continuous therapeutic drug monitoring, TDM）是一项能够不间断测量药物血液内浓度的方法，旨在优化每个患者的用药剂量。理想情况下的全凭静脉麻醉应该能够实时地监测患者体内麻醉药（如丙泊酚、舒芬太尼等）浓度，并以此来调整用药剂量，为手术患者维持一个合适的麻醉深度，避免麻醉过浅、过深和苏醒延迟等并发症。
丙泊酚是最常用的静脉麻醉剂，但是丙泊酚血药浓度过高会导致许多并发症，包括心律失常、低血压、呼吸暂停和成瘾。值得注意的是，丙泊酚输注综合征虽是一种罕见并发症，但其死亡率高，仍需要重视及预防。
如今，已开发出相关的生物传感器用于连续监测丙泊酚的血药浓度。该传感器是一种三电极的电化学电池，由参比电极（reference electrode，RE）、对电极（counter electrode，CE）和工作电极（working electrode，WE）组成的（图1，本实验所使用的传感器）。它通过记录和测量伏安图（伏特和电流的数值）来测算丙泊酚的血药浓度。然而，在使用该传感器进行丙泊酚血药浓度的连续监测时，电位差会导致丙泊酚自由基的产生。这种自由基会与氧气反应，导致在传感器上形成聚合膜，使得传感器精度下降。本文通过一种新的人工智能算法，矫正由聚合膜引起的精度偏差，从来改进连续监测丙泊酚血药浓度的方法，以指导未来临床实践。
方法
首先，使用PBS溶液分别配置丙泊酚浓度为10，20，30，40，50，60umol/L的溶液（pH 7.4）。使用4个不同的丙泊酚传感器对这些溶液进行连续浓度测量。每个浓度样本测量20次，每次间隔30秒，共计10分钟。应用人工智能算法对这些数据进行学习，得到理想的算法。再使用人类血浆，分别配置浓度为10，20，30，40，50，60umol/L的溶液（pH 7.4，37℃）进行校验，验证该算法的准确性。
由于聚合膜导致的传感器污染是一种非线性的变化，本文的研究者们认为，使用核支持向量机模型（kernelized support vector machine，KSVM）能够得到最理想的矫正模型（图2）。
机器学习是在Python 3.7.4的环境下进行的。定义集合X为所有样本和其特征值（浓度，pH等），集合Y为每次测量所得的丙泊酚浓度。训练集合set为X和Y的并集。并使用准确率（准确率=校正后输出的丙泊酚浓度/该样本丙泊酚浓度）来评价和改进该算法。
图3 研究流程图：基于基于机器学习的丙泊酚连续监测方法
结果
作者对4种机器学习应用的核函数进行验证，发现高斯核函数（Radial basis function，RBF）准确率最高，为90.6%，其余如表1所示。
作者使用了四种不同的特征组合来改善基于RBF的向量机模型算法，并用准确率来评价，发现使用最多特征的算法准确率最高，如图4所示。
图4. 四种输入特征组合训练的RBF-SVC的交叉验证分类精度
在选择了最优化的向量机模型后，作者使用人类血浆配置的丙泊酚溶液对该模型进行验证，发现该模型预测的准确率为100%，而线性模型有33%的错误错误估计率，如图5所示。
图5 未稀释人血清验证结果:矩阵显示为真实浓度(真实级)和估计浓度(预测级)之间的差值。标准线性模型(a)的错误估计率为33%， (b)基于人工智能的模型总是输出正确的结果。
评述：
随着医疗技术的发展，对麻醉提出了更高的要求以最大化患者的安全和舒适。越来越多的研究证实过深的麻醉会对患者造成不同程度的损伤，包括神经功能损伤，组织灌注不足等。同时，过浅的麻醉可能导致患者术中知晓。因此，麻醉深度的把控对现代麻醉医生来说可谓是重中之重。目前监测麻醉深度的方式主要方式包括：一，通过脑电进行麻醉深度监测，从BIS到脑电频谱分析监测，让麻醉医生更好的了解和调节患者的麻醉深度。其二，血药浓度的预测（或监测），如TCI技术，让我们能够更加精准的把控药物剂量，预测患者的苏醒。这两个方法都有其缺点，比如，脑电分析很难预测患者从麻醉药停止输注到苏醒的时间。虽然TCI技术给了我们预测患者苏醒的可能性，但由于该技术是基于大数据建立的预测模型（甚至有针对肥胖、老年等患者的TCI模型），其预测的血药浓度与真实的血药浓度还是存在一定差异。临床中经常可以遇到TCI提示血药浓度已经降低至可苏醒范围的患者依然在呼呼大睡，而提示血药浓度达到手术需要的患者却在手术中发生体动。因此，直接监测血液中药物浓度的确能更进一步的提高麻醉的精度，以及用药的精度。
治疗药物持续监测 （ continuous therapeutic drug monitoring，TDM)对每一位患者最优化给药至关重要，临床中丙泊酚的直接与连续监测浓度的监测是麻醉药物输注自动控制系统的关键。电化学传感器在异丙酚监测中具有很高的应用价值，通过分析所谓的伏安图（电流与电压之比）的形状，可以提取样品中药物的浓度。Aiassa S等建立了一种新的基于机器学习的污垢校正方法。提出的校准方法基于高斯径向基函数支持向量分类器（RBF-SVC），该分类器在PBS中达到98.9％的分类精度，在未稀释的人血清中达到100％的分类精度。结果证明了基于ML的模型能够正确分类1μM至60μM治疗范围内的丙泊酚浓度（水平为10μM）从而有助于开发闭环控制麻醉输注系统。
正如文章所述，许多团队已开发了一些生物感受器用来时时监测患者麻醉药物浓度，但其中的问题和挑战也很多，包括了传感器的成本、大小、准确度等。本文主要针对的问题是长时间的血药监测，丙泊酚会通过形成聚合膜污染传感器，导致测量的血药浓度准确性下降。本文作者依靠人工智能的方式，通过建立学习集，最终用算法矫正聚合膜带来的偏差，计算出准确的丙泊酚血药浓度，很好的解决了传感器污染的问题。但本研究存在其局限性。首先，本研究并没有在真实的人体血液内测量血药浓度，而是用了PBS溶液和购买的人血浆溶液作为替代物。其次，该传感器的体积相对较大，似乎还不能在实验动物上使用。虽有以上不足，但本研究依然为今后临床使用连续的麻醉药浓度检测提供了新的方法。
编译：钱新烨
述评：罗猛强 邓萌
原始文献：Aiassa S, Ny Hanitra I, Sandri G, Totu T, Grassi F, Criscuolo F, De Micheli G, Carrara S, Demarchi D. Continuous monitoring of propofol in human serum with fouling compensation by support vector classifier. Biosens Bioelectron. 2021 Jan 1;171:112666. doi: 10.1016/j.bios.2020.112666.
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