药物开发工具之COA—FDA的COA量表认证
2020年6月16日，FDA发布了《以患者为中心的药物开发计划：收集全面且有代表性的信息行业指南》[1]，强调了来自患者的数据在药物开发中的重要作用。患者报告结局是直接来源于患者的自我报告，也是促进以患者为中心的药物研发的重要一环。如果计划在临床试验中采用PRO作为临床疗效的评估手段，尤其是计划用作主要终点，使用恰当的PRO测量工具是获得准确、可靠结果的前提。PRO的测量通常采用经过验证的量表进行，但是目前的量表种类繁多，验证的程度不一，量表质量参差不齐，选择恰当的量表仍然比较困难。FDA在过去几年内已经建立了较为完善的COA资格认证体系，为量表使用者提供了便利，值得我们借鉴。
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为了推动新药研发，加快审批过程，促进药品和医疗器械的上市，FDA在2016年时正式发布了21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）。在该法案中，强调了在药品、生物制品和医疗器械的开发中患者声音的重要性；也为一些临床研究中的新方法敞开了大门，包括真实世界证据（RWE）的采纳，临床结局评估（COA）的使用等[2]。该法案的施行，可以说将真实世界研究推上了风口浪尖，把以患者为中心的药物研发从伦理正确上升到了法规层面。法案提议建立监管科学创新项目账户（Title I, section 1002），在2017-2025年（财政年度）间向FDA共分配5亿美元，用来支持FDA施行法案Title III中的有关条款[3]。
法案中Title III的 Subtitle B Sec. 3011介绍了药物开发工具（Drug Development Tool, DDT）认证项目，旨在促进DDT的开发、助力新药研发。里面定义的DDT是一个较为宽泛的概念，包括了促进新药研发的方法、材料和测量，例如：生物标志物、COA、药效测试的动物模型等[4]。2019年12月FDA发布了对药品开发工具（DDT）的资格认定程序的指南草案，解释了其根据21世纪治愈法案进行认定的程序（图1）[5]。
图1 DDT的认证程序
而临床结局评估认证项目（Clinical Outcome Assessment Qualification Program）是DDT认证项目中的重要的一部分，该项目目的是：
1. 进行COA的资格认证，解决尚未满足的公共卫生需求；
2. 与申请者一道促进COA的开发和资格认证；
3. 鼓励多方、多学科的合作模式，促进IND/NDA/BLA以外路径的COA的开发和改进[6] 。
COA的认证按照上面介绍的DDT的认证流程进行。考虑到评审的人力资源有限，FDA的药审中心（CDER）将对递交申请的COA的临床意义和科学价值进行评估，确定审评的优先顺序。例如，审评中将考虑递交的COA是否填补了现有的测量的不足/与目前已有的COA相比，是否有显著的提升/是否以患者为中心等问题。审查工作由多学科背景人员组合而成的审查团队（Qualification Review Team，QRT）完成，包含CDER评估部门（DCOA）、相应治疗领域（TA）的审评部门、生物统计部门以及其他必要部门的成员[7]。审查团队将对COA的构念、测量学性质（内容效度、结构效度、信度、反应度等）等进行检查，主要的参考依据是2009年FDA发布的PRO用于产品开发的指南以及ISPOR COA工作小组发布的有关指南。
如果准备在临床试验中使用COA，无论是挑选合适的量表还是开发新的量表，都应当先明确研究中的使用的场景（COU）和要测量的概念（COI），然后再确定要使用的COA类型以及具体使用哪个量表（图2）。
图2 临床试验中COA选择或开发的路径图[7]
如果通过了COA认证，则证明在规定的应用情形下，对于要测量的概念，该量表是定义明确、可靠的测量工具。一旦获得资格认定，COA可在其规定的使用背景下用于支持监管提交，包括针对药品或生物制品的IND、NDA和BLA。应当注意的是，虽然使用经过了资格认定的COA有众多优点，但是并不是在临床试验中仅能采用经过认定的COA，在适当情况下寻求与相应审评部门达成协议后，药企仍可以使用未经资格认定的COA，但是最好尽早与有关的审评部门沟通[5]。另外，经过认定的量表虽然会公开，但并不代表这些量表一定可以免费使用，量表的版权等仍然归属原所有人。
目前为止，已经通过FDA COA认证的量表数量仅有6个，全部为PRO的量表，涵盖慢性心力衰竭、重度抑郁症、COPD、哮喘、非小细胞肺癌等疾病[8]。尚在认证中的量表有60多个，有关信息公布在FDA网站上，每年更新两次[9]。相信不久后的将来经过认证的COA数量会迅速增加，为新药研发提供便捷。
虽然目前国内也已有大量的COA测量工具被开发，近年药监部门颁布的临床研究的有关文件中COA也多次亮相，但是对COA的有关评价体系尚未建立，COA在临床研究中应用的审评要求等有关指南仍然缺失。相信随着更多的探索，指南和规范的逐渐健全，COA在国内应用前景也愈加广阔。
参考文献：
[1]FDA. Patient-Focused DrugDevelopment: Collecting Comprehensive and Representative Input-Guidancefor Industry, Food and Drug Administration Staff, and Other Stakeholders, 2020.
[2]https://www.fda.gov/regulatory-information/selected-amendments-fdc-act/21st-century-cures-act
[3]FDA. Food & Drug Administration WorkPlan and Proposed Funding Allocations of FDA Innovation Account, 2017.
[4]https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/drug-development-tool-ddt-qualification-programs#3
[5]FDA. Qualification Process for DrugDevelopment Tools Guidance for Industry and FDA Staff (DRAFT GUIDANCE), 2019.
[6]https://www.fda.gov/drugs/drug-development-tool-ddt-qualification-programs/clinical-outcome-assessment-coa-qualification-program
[7]https://www.fda.gov/drugs/clinical-outcome-assessment-coa-qualification-program/clinical-outcome-assessment-coa-qualification-program-frequently-asked-questions
[8]https://www.fda.gov/drugs/clinical-outcome-assessment-coa-qualification-program/qualified-clinical-outcome-assessments-coa
[9]https://www.fda.gov/drugs/clinical-outcome-assessment-coa-qualification-program/clinical-outcome-assessments-coa-qualification-program-submissions
医学部 医学编辑
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